Efectividad de las máscaras quirúrgicas y de algodón en el bloqueo del SARS-CoV-2




Antecedentes:
Durante la infección viral respiratoria, se cree que las máscaras faciales evitan la transmisión (1). Es incierto si las máscaras faciales que usan los pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) evitan la contaminación del medio ambiente (2, 3).

Un estudio anterior informó que las máscaras quirúrgicas y las máscaras N95 fueron igualmente efectivas para prevenir la diseminación del virus de la influenza (4), por lo que las máscaras quirúrgicas podrían ayudar a prevenir la transmisión del síndrome respiratorio agudo severo – coronavirus 2 (SARS – CoV-2). Sin embargo, la pandemia de SARS-CoV-2 ha contribuido a la escasez de N95 y máscaras quirúrgicas, y las máscaras de algodón han ganado interés como sustituto.

Objetivo:
Evaluar la efectividad de las máscaras quirúrgicas y de algodón en el filtrado del SARS-CoV-2.

Métodos y resultados:
Las juntas de revisión institucional de 2 hospitales en Seúl, Corea del Sur, aprobaron el protocolo, e invitamos a pacientes con COVID-19 a participar. Después de dar su consentimiento informado, los pacientes fueron ingresados ??en salas de aislamiento de presión negativa.

Comparamos máscaras quirúrgicas desechables (180 mm × 90 mm, 3 capas [superficie interna mezclada con polipropileno y polietileno, filtro de polipropileno y superficie externa de polipropileno], plisadas, empaquetadas a granel en cartón; KM Dental Mask, KM Healthcare Corp) con 100 reutilizables % máscaras de algodón (160 mm × 135 mm, 2 capas, embaladas individualmente en plástico; Seoulsa).

Una placa de Petri (90 mm × 15 mm) que contiene 1 ml de medio de transporte viral (solución salina tamponada con fosfato estéril con albúmina de suero bovino, 0,1%; penicilina, 10 000 U / ml; estreptomicina, 10 mg; y anfotericina B, 25 µg ) se colocó aproximadamente a 20 cm de la boca de los pacientes. Se indicó a los pacientes que tosieran 5 veces cada uno sobre una placa de Petri mientras usaban la siguiente secuencia de máscaras: sin máscara, máscara quirúrgica, máscara de algodón y nuevamente sin máscara.

Se usó una placa de Petri separada para cada uno de los 5 episodios de tos. Las superficies de la máscara se frotaron con hisopos asépticos de Dacron en la siguiente secuencia: superficie externa de la máscara quirúrgica, superficie interna de la máscara quirúrgica, superficie externa de la máscara de algodón y superficie interna de la máscara de algodón.

La mediana de las cargas virales de muestras nasofaríngeas y de saliva de los 4 participantes fueron 5,66 copias de registro / ml y 4,00 copias de registro / ml, respectivamente.

La mediana de las cargas virales después de la tos sin máscara, con una máscara quirúrgica y con una máscara de algodón fue de 2,56 copias de registro / ml, 2,42 copias de registro / ml y 1,85 copias de registro / ml, respectivamente.
Todos los hisopos de las superficies externas de las máscaras fueron positivos para SARS-CoV-2, mientras que la mayoría de los hisopos de las superficies internas de las máscaras fueron negativos.


Carga viral de SARS-CoV-2 en muestras de pacientes, placas de Petri y superficies de mascarilla



Discusión:
Ni las máscaras quirúrgicas ni las de algodón filtraron eficazmente el SARS-CoV-2 durante la tos en pacientes infectados.
La evidencia previa de que las máscaras quirúrgicas filtraban eficazmente el virus de la influenza (1) informó las recomendaciones de que los pacientes con COVID-19 confirmado o sospechado deberían usar máscaras faciales para prevenir la transmisión (2).

Sin embargo, se desconocen el tamaño y las concentraciones de SARS-CoV-2 en aerosoles generados durante la tos. Oberg y Brousseau (3) demostraron que las máscaras quirúrgicas no exhibían un rendimiento de filtro adecuado contra aerosoles de 0.9, 2.0 y 3.1 μm de diámetro.

Lee y sus colegas (4) mostraron que las partículas de 0.04 a 0.2 μm pueden penetrar máscaras quirúrgicas. El tamaño de la partícula SARS-CoV del brote 2002-2004 se estimó en 0.08 a 0.14 μm (5); Suponiendo que el SARS-CoV-2 tiene un tamaño similar, es poco probable que las máscaras quirúrgicas filtren eficazmente este virus.
Es de destacar que encontramos una mayor contaminación en las superficies de la máscara externa que interna.
Aunque es posible que las partículas de virus se crucen de la superficie interna a la externa debido a la presión física del frotis, limpiamos la superficie externa antes que la interna. Es poco probable que el hallazgo constante de virus en la superficie externa de la máscara haya sido causado por un error experimental o un artefacto.
Las características aerodinámicas de la máscara pueden explicar este hallazgo. Un chorro turbulento debido a una fuga de aire alrededor del borde de la máscara podría contaminar la superficie exterior. Alternativamente, los pequeños aerosoles de SARS-CoV-2 generados durante una tos de alta velocidad podrían penetrar en las máscaras.

Sin embargo, esta hipótesis solo puede ser válida si los pacientes con tos no exhalan partículas de gran tamaño, lo que se esperaría que se depositara en la superficie interna a pesar de la alta velocidad. Estas observaciones respaldan la importancia de la higiene de las manos después de tocar la superficie externa de las máscaras.

Este experimento no incluyó máscaras N95 y no refleja la transmisión real de infección de pacientes con COVID-19 que usan diferentes tipos de máscaras. No sabemos si las máscaras acortan la distancia de viaje de las gotas durante la tos. Se necesitan más estudios para recomendar si las máscaras faciales disminuyen la transmisión del virus de individuos asintomáticos o aquellos con sospecha de COVID-19 que no están tosiendo.

En conclusión, tanto las máscaras quirúrgicas como las de algodón parecen ser ineficaces para prevenir la diseminación del SARS-CoV-2 de la tos de los pacientes con COVID-19 al medio ambiente y la superficie externa de la máscara.


Ivermectina inhibe la replicación de SARS-CoV-2 in vitro


Puntos destacados
  • La ivermectina es un inhibidor del virus causante COVID-19 (SARS-CoV-2) in vitro.
     
  • Un tratamiento único capaz de efectuar una reducción de ∼5000 veces en el virus a las 48 h en cultivo celular.
     
  • La ivermectina está aprobada por la FDA para infecciones parasitarias y, por lo tanto, tiene un potencial de reutilización.
     
  • La ivermectina está ampliamente disponible, debido a su inclusión en la lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS.

Resumen
Aunque ahora se están realizando varios ensayos clínicos para evaluar posibles terapias, la respuesta mundial al brote de COVID-19 se ha limitado en gran medida al monitoreo / contención. Aquí informamos que Ivermectina, un antiparasitario aprobado por la FDA que previamente mostró tener una actividad antiviral de amplio espectro in vitro, es un inhibidor del virus causante (SARS-CoV-2), con una sola adición a Vero-hSLAM células 2 horas después de la infección con SARS-CoV-2 capaces de efectuar una reducción de ∼5000 veces en el ARN viral a las 48 h.
La ivermectina, por lo tanto, justifica una mayor investigación para posibles beneficios en humanos.
Ivermectina es un agente antiparasitario de amplio espectro aprobado por la FDA que en los últimos años, junto con otros grupos, hemos demostrado tener actividad antiviral contra una amplia gama de virus in vitro.
Originalmente identificado como un inhibidor de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) y el heterodímero α / β1 importina (IMP) responsable de la importación nuclear IN6, desde entonces se ha confirmado que Ivermectina inhibe la importación nuclear IN y replicación de VIH.

Se han informado otras acciones de la ivermectina, pero se ha demostrado que la ivermectina inhibe la importación nuclear del huésped y proteínas virales, incluido el antígeno tumoral grande SV40 del virus de simio (T-ag) y el virus del dengue (DENV) no proteína estructural.

Es importante destacar que se ha demostrado que limita la infección por virus de ARN como el DENV, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV) y la gripe, y se cree que esta actividad de amplio espectro se debe a la dependencia de muchos virus de ARN diferentes en IMPα / β1 durante la infección.

Se ha demostrado que la ivermectina es eficaz contra el virus de la seudorrabia del virus del ADN (PRV) tanto in vitro como in vivo, y el tratamiento con ivermectina aumenta la supervivencia en ratones infectados con PRV13. No se observó eficacia para la ivermectina contra el virus del Zika (ZIKV) en ratones, pero los autores reconocieron que las limitaciones del estudio justificaron la reevaluación de la actividad anti-ZIKV de la ivermectina.

Finalmente, la ivermectina fue el foco de un ensayo clínico de fase III en Tailandia en 2014-2017, contra la infección por DENV, en el que se observó que una sola dosis oral diaria era segura y resultó en una reducción significativa en los niveles séricos de proteína NS1 viral, pero no se observaron cambios en la viremia o el beneficio clínico (ver más abajo).

La ivermectina es un potente inhibidor del aislado clínico de SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020.

El agente causante de la pandemia actual de COVID-19, el SARS-CoV-2, es un virus de ARN de sentido positivo monocatenario que está estrechamente relacionado con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV). Los estudios sobre las proteínas SARS-CoV han revelado un papel potencial para IMPα / β1 durante la infección en el cierre nucleocitoplasmático dependiente de la señal de la proteína nucleocápside SARS-CoV que puede afectar la división de la célula huésped.

Además, se ha demostrado que la proteína accesoria del SARS-CoV ORF6 antagoniza la actividad antiviral del factor de transcripción STAT1 al secuestrar IMPα / β1 en la membrana rugosa ER / Golgi21. Tomados en conjunto, estos informes sugirieron que la actividad inhibitoria del transporte nuclear de ivermectina puede ser efectiva contra el SARS-CoV-2.

Para probar la actividad antiviral de la ivermectina hacia el SARS-CoV-2, infectamos las células Vero / hSLAM con el aislado SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020 a un MOI de 0.1 durante 2 h, seguido de la adición de 5 μM de ivermectina. El sobrenadante y los sedimentos celulares se cosecharon en los días 0-3 y se analizaron por RT-PCR para la replicación del ARN del SARS-CoV-2.

A las 24 h, hubo una reducción del 93% en el ARN viral presente en el sobrenadante (indicativo de viriones liberados) de muestras tratadas con ivermectina en comparación con el vehículo DMSO. Del mismo modo, se observó una reducción del 99,8% en el ARN viral asociado a células (indicativo de viriones no liberados y no empaquetados) con el tratamiento con ivermectina.
A las 48 h, este efecto aumentó a una reducción de ∼5000 veces del ARN viral en las muestras tratadas con ivermectina en comparación con las muestras de control, lo que indica que el tratamiento con ivermectina resultó en la pérdida efectiva de esencialmente todo el material viral en 48 hs.

De acuerdo con esta idea, no se observó ninguna reducción adicional en el ARN viral a las 72 h. Como hemos observado anteriormente, no se observó toxicidad de ivermectina en ninguno de los puntos de tiempo analizados, ni en los pocillos de muestra ni en muestras de fármaco analizadas en paralelo.

Ivermectina tiene un perfil de seguridad establecido para uso humano, y está aprobado por la FDA para una serie de infecciones parasitarias. Es importante destacar que las revisiones recientes y el metanálisis indican que la dosis alta de ivermectina tiene una seguridad comparable a la del tratamiento estándar de dosis baja, aunque no hay evidencia suficiente para sacar conclusiones sobre el perfil de seguridad en el embarazo.

El próximo paso crítico en una evaluación adicional para un posible beneficio en pacientes con COVID-19 será examinar un régimen de dosificación de adición múltiple que imite el uso actual aprobado de ivermectina en humanos.
Como se señaló, la ivermectina fue el foco de un reciente ensayo clínico de fase III en pacientes con dengue en Tailandia, en el que se encontró que una sola dosis diaria era segura pero no producía ningún beneficio clínico.

Sin embargo, los investigadores señalaron que podría desarrollarse un régimen de dosificación mejorado, basado en datos farmacocinéticos. Aunque DENV es claramente muy diferente al SARS-CoV-2, este diseño de prueba debería informar el trabajo futuro en el futuro.

En conjunto, el informe actual, combinado con un perfil de seguridad conocido, demuestra que la ivermectina es digna de mayor consideración como un posible antiviral SARS-CoV-2.

 https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787 The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro


Bloqueadores del sistema renina-angiotensina y pandemia de COVID-19



Durante la propagación del coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo, algunos informes de datos aún emergentes y que necesitan un análisis completo indican que ciertos grupos de pacientes están en riesgo de COVID-19. Esto incluye pacientes con hipertensión, enfermedades cardíacas, diabetes mellitus y claramente los ancianos.

Muchos de esos pacientes son tratados con bloqueadores del sistema renina ngiotensina. Debido a que la proteína ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) es el receptor que facilita la entrada del coronavirus en las células, se ha popularizado la idea de que el tratamiento con bloqueadores del sistema renina-angiotensina podría aumentar el riesgo de desarrollar una infección por coronavirus aguda grave y mortal. El presente artículo discute este concepto.

ACE2 en su forma completa es una enzima unida a la membrana, mientras que su forma más corta (soluble) circula en la sangre a niveles muy bajos. Como monocarboxipeptidasa, ACE2 contribuye a la degradación de varios sustratos, incluidas las angiotensinas I y II. L

os inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) no inhiben la ECA2 porque la ECA y la ECA2 son enzimas diferentes. Aunque se ha demostrado que los bloqueadores de los receptores de angiotensina II tipo 1 aumentan la regulación de ACE2 en animales experimentales, la evidencia no siempre es consistente y difiere entre los diversos bloqueadores de receptores de angiotensina II tipo 1 y los diferentes órganos.

Además, no hay datos que respalden la idea de que la administración de inhibidores de la ECA o bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo 1 facilite la entrada del coronavirus al aumentar la expresión de la ECA2 en animales o humanos. De hecho, los datos en animales respaldan la expresión elevada de ACE2 que confiere potenciales efectos protectores pulmonares y cardiovasculares.

En resumen, según la evidencia disponible actualmente, el tratamiento con bloqueadores del sistema renina-angiotensina no debe suspenderse debido a preocupaciones con la infección por coronavirus.

Introducción
La propagación del coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) ya ha adquirido proporciones pandémicas, habiendo infectado a más de 100 000 personas en 100 países. Aunque el principal enfoque actual de las autoridades de salud pública es desarrollar una respuesta global coordinada para preparar los sistemas de salud para enfrentar este desafío sin precedentes, se ha identificado una preocupación que es de particular interés para los médicos e investigadores con un gran interés en la hipertensión arterial.
La hipertensión, la enfermedad coronaria y la diabetes mellitus, particularmente en personas de edad avanzada, aumentan susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2
Dado que ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) es el receptor que permite la entrada del coronavirus en las células, surgió la idea de que el uso preexistente de bloqueadores del sistema renina-angiotensina (RAS) podría aumentar el riesgo de desarrollar una infección grave y mortal por SARSCoV-2.
Este comentario discute esta preocupación y concluye que, según la evidencia actual, no hay razón para abandonar los bloqueadores RAS en pacientes que reciben esta importante clase de agentes antihipertensivos debido a la preocupación de mayor riesgo de contraer SARS-CoV-2 o empeorar su curso.

Figura. La carboxipeptidasa ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) convierte Ang II (angiotensina II) en Ang- (1-7) y Ang I en Ang- (1-9) (A), pero no está bloqueado por ACE (conversión de angiotensina enzima), que impiden la conversión de Ang I a Ang II. ACE2 también se une e internaliza SARSCov-2 (coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo; B), después de cebar con la serina proteasa TMPRSS2 (proteasa transmembrana, serina 2). La eliminación de ACE2 unida a la membrana por una desintegrina y metaloproteasa 17 (ADAM17) da como resultado la aparición de ACE2 soluble (s), que ya no puede mediar la entrada de SARSCov-2 y que incluso podría evitar dicha entrada al mantener el virus en solución. AT1R (Ang II, a través de su receptor tipo 1) regula al alza ADAM17, y los bloqueadores AT1R (ARB) evitarían esto.

Coronavirus y ACE2
En 2003, Li et al4 demostraron que ACE2 es el receptor responsable de la entrada del coronavirus del SARS. La unión al receptor ACE2 requiere la unidad de superficie de una proteína de pico viral. La entrada celular posterior depende del cebado por la serina proteasa TMPRSS2 (proteasa transmembrana, serina 2). Dos informes recientes confirmaron que el SARS-CoV-2 también ingresa a la célula a través de esta ruta. Es importante destacar que la entrada de SARS-CoV-2 en la célula podría ser bloqueada tanto por los anticuerpos neutralizantes de la proteína S como por los inhibidores de TMPRSS2 (mesilato de camostato). 

En el pulmón, la expresión de ACE2 ocurre en neumocitos tipo 2 y macrófagos. En general, sin embargo, la expresión pulmonar de ACE2 es baja en comparación con otros órganos como el intestino, los testículos, el corazón y los riñones.

ACE2 muestra una considerable homología con ACE (enzima convertidora de angiotensina; 40% de identidad y 61% de similitud) y, sobre esta base, recibió su nombre en 2000. Como monocarboxipeptidasa, hidroliza múltiples péptidos, incluyendo apelin, opioides, kininas y angiotensinas. Gran parte del trabajo sobre ACE2 se ha centrado en los efectos biológicos relacionados con la formación de angiotensina- (1-7) a partir de angiotensina II.
A diferencia de la ACE, ACE2 no convierte la angiotensina I en angiotensina II, ni los inhibidores de la ECA bloquean su actividad.
Esto no es sorprendente porque la homología no concierne al sitio activo. ACE2 es la más potente de las 3 enzimas que se sabe que convierten la angiotensina vasoconstrictora II en angiotensina- (1-7). La angiotensina- (1-7) tiene cada vez más propiedades protectoras de los órganos que se oponen y contrarrestan los de la angiotensina II.

El receptor AT1 (angiotensina II, a través de su tipo 1) regula al alza ADAM17, aumentando así los niveles solubles de ACE2. En la orina, los niveles solubles de ACE2 pueden ser significativos y probablemente se originen por el desprendimiento de la membrana tubular proximal.

¿Cuáles son los efectos de los bloqueadores RAS en ACE2?
Esto es realmente el meollo de la pregunta y la confusión y el pánico prevalecientes que estamos  presenciando en la comunidad médica después de que se corrió la voz de que ACE2 es el receptor del SARS-CoV-2. Parte de la confusión en las redes sociales y el público en general se debe a que, a veces, los inhibidores de la ECA se confunden con los inhibidores de la ECA2. Esas son 2 enzimas diferentes con 2 sitios activos diferentes y cualquier efecto de ACE por lo tanto, los inhibidores de la actividad de ACE2 deben ser indirectos, a través de sus respectivos sustratos. Es poco probable que esto tenga alguna relación con la unión de SARS-CoV-2.  Sin embargo, hay informes limitados de que los inhibidores de la ECA afectan la expresión de ACE2 en el corazón y el riñón.
Los bloqueadores de los receptores AT1 (BRA) alteran la expresión de ACE2 de manera más consistente en varios estudios, tanto a nivel de ARNm como de proteína. Se ha documentado mejor en tejido cardíaco y en la vasculatura renal. Sin embargo, incluso aquí, los resultados son diversos, requieren altas dosis y, a menudo, difieren según el BRA y el órgano.

Tomados en conjunto, existe evidencia de estudios en animales de que los ARB pueden regular al alza la ACE2 unida a la membrana, mientras que los inhibidores de la ACE no. Sin embargo, los datos actuales a menudo son conflictivos y varían entre los BRA y los tejidos (p. Ej., Corazón versus riñón). Incluso si la regulación al alza informada de ACE2 tisular por parte de los ARB en estudios con animales y en general con dosis altas pudiera extrapolarse a humanos, esto no establecería que sea suficiente para facilitar la entrada de SARS-CoV-2.
Nos gustaría señalar que también debe considerarse un efecto pulmonar potencialmente beneficioso de los BRA. Durante la lesión pulmonar aguda, la ACE2 alveolar parece estar regulada negativamente. Esto disminuiría el metabolismo de la angiotensina II, lo que daría como resultado mayores niveles locales de este péptido, lo que aumenta la permeabilidad alveolar y fomenta la lesión pulmonar. En este contexto, se puede especular que haber aumentado la expresión de ACE2 mediante el tratamiento ARB preexistente en realidad puede ser protector en el curso de la infección por SARS-CoV-2.

Riesgos de abandonar el tratamiento con IECA / ARAII en pacientes con coronavirus
No está claro cómo se codificó la hipertensión en el reciente informe SARSCoV-21: solo podemos especular que podría basarse en el uso de medicamentos para la hipertensión en lugar de la medición real de la presión arterial.

Para abordar realmente si los pacientes con hipertensión tienen más probabilidades de contraer infecciones graves y fatales por SARSCoV-2, se requiere un estudio de cohorte prospectivo con tasas de incidencia de infección por SARS-CoV-2 en una cohorte de pacientes con hipertensión y pacientes sin hipertensión, con similar historial de exposición. En cambio, lo que se ha informado es antecedentes de hipertensión versus no, en pacientes con SARS-CoV-2, sin ningún ajuste (por ejemplo, por edad).

El uso de bloqueadores RAS como un enlace causal es una suposición que carece de evidencia, como se discute aquí. Por lo tanto, recomendamos encarecidamente que los pacientes que toman inhibidores de la ECA o BRA para la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca u otras indicaciones médicas no deben retirar sus regímenes de tratamiento actuales a menos que su médico o proveedor de atención médica se los recomiende específicamente. Hay una advertencia adicional.
Cualquier desestabilizador resultante del control de la presión arterial en la hipertensión, que podría ocurrir con cambios en la medicación, conllevaría riesgos inaceptables de accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos precipitados, riesgos que claramente no son solo hipotéticos.
La simple suspensión de los agentes antihipertensivos se desaconseja y no debería ser una opción, considerando el uso generalizado de bloqueadores RAS en todo el mundo. En particular, las personas asiáticas parecen ser más propensas a la tos y, por lo tanto, los BRA pueden ser preferibles.

Próximos pasos
La base de datos clínica disponible desde la pandemia hasta la fecha es insuficiente para proporcionar detalles suficientes sobre las variables de interés: diagnóstico de hipertensión y los medicamentos antihipertensivos prescritos para probar las hipótesis propuestas y proporcionar certeza. Por lo tanto, dicha información se necesita desesperadamente.

Aunque actualmente no se ha establecido ninguna terapia para pacientes con SARSCoV-2, el campo se está moviendo rápidamente con posibles enfoques en consideración. Estos incluyen antivirales de amplio espectro, como favipiravir y remdesivir, inhibición de TMPRSS2 con mesilato de camostato y regulación positiva de ADAM17.

Un enfoque más específico podría ser el uso de la proteína ACE2 recombinante soluble para evitar que el virus se una a la ACE2 de longitud completa anclada en la membrana plasmática celular. Estos enfoques tienen más sentido para el tratamiento de pacientes con alto riesgo de síndrome de dificultad respiratoria aguda. Para fines preventivos, el objetivo, por supuesto, es el desarrollo de una vacuna contra el SARS-CoV-2.
Para terminar, no vemos ninguna razón para abandonar o suspender temporalmente el uso de bloqueadores de RAS de forma preventiva en pacientes con SARSCoV-2.
Existen algunas preocupaciones de que estos agentes, particularmente los BRA, puedan afectar la expresión de ACE2 según modelos animales que, sin embargo, no han sido desafiados con la infección por coronavirus para evaluar el impacto de la terapia bloqueadora de RAS. Dado que falta esta información, no vemos ninguna razón para entrar en pánico y alterar la prescripción de esta clase de antihipertensivos de importancia crítica.

Su beneficio terapéutico, en nuestra opinión, supera cualquier riesgo potencial de predisposición a la infección por coronavirus. Además, se desconoce si los antihipertensivos alternativos no conllevan el mismo riesgo.

Otra pregunta es qué hacer en individuos infectados con riesgo de progresar a enfermedad renal terminal. Aquí la decisión debe basarse en el juicio clínico y considerar los pros y los contras del bloqueo RAS en los pacientes con enfermedades agudas, como la presencia o ausencia de hipotensión y el posible efecto en la función renal.

Mensajes para la práctica
  • ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) es el receptor que permite la entrada de coronavirus en las células.
     
  • ACE2 en su forma completa es una enzima unida a la membrana, mientras que su forma más corta (soluble) circula en la sangre a niveles muy bajos.
     
  •  Los inhibidores de ACE no inhiben ACE2 porque ACE y ACE2 son enzimas completamente diferentes.
     
  • Aunque se ha sugerido que los bloqueadores de los receptores de angiotensina II tipo 1 aumentan la regulación de ACE2, la evidencia no es completamente consistente y difiere según el bloqueador de los receptores de angiotensina II tipo 1 y por órgano.
     
  • No hay datos que respalden que los inhibidores de la ECA o los bloqueadores de los receptores de angiotensina II tipo 1 faciliten la entrada del coronavirus al aumentar la expresión de la ECA2.
     
  • Los datos en animales respaldan un posible efecto pulmonar y cardiovascular protector de la expresión elevada de ACE2.
     
  • El tratamiento con bloqueadores de RAS no debe suspenderse debido a preocupaciones con la infección por coronavirus en base a la evidencia disponible actualmente.
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082Hypertension. ;0:HYPERTENSIONAHA.120.15082 Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic

Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y Covid-19


El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) es una elegante cascada de péptidos vasoactivos que orquesta procesos clave en la fisiología humana.
El Síndrome Respiratorio Agudo Severo por coronavirus 1 (SARS-CoV-1) y SARS-CoV-2, que han sido responsables de la epidemia de SARS en 2002 a 2004 y de la más reciente pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19), respectivamente se relacionan con el RAAS a través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), una enzima que contrarresta fisiológicamente la activación del RAAS pero también funciona como un receptor para ambos virus del SARS1,2.

La interacción entre los virus del SARS y ACE2 se ha propuesto como un factor potencial en su infectividad, 3,4 y existen preocupaciones sobre el uso de inhibidores de RAAS que pueden alterar ACE2 y si la variación en la expresión de ACE2 puede ser en parte responsable de la virulencia de la enfermedad en la pandemia de Covid-19 en curso.5-8

De hecho, algunas fuentes de medios y los sistemas de salud han pedido recientemente la suspensión de los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), tanto profilácticamente como en el contexto de la sospecha de Covid-19.
Dado el uso común de los inhibidores de la ECA y los BRA en todo el mundo, se necesita con urgencia orientación sobre el uso de estos medicamentos en pacientes con Covid-19.
Aquí, destacamos que los datos en humanos son demasiado limitados para respaldar o refutar estas hipótesis y preocupaciones. Específicamente, discutimos los efectos inciertos de los bloqueadores RAAS sobre los niveles y la actividad de ACE2 en humanos, y proponemos una hipótesis alternativa de que ACE2 puede ser beneficioso en lugar de perjudicial en pacientes con lesión pulmonar. También expresamos explícitamente la preocupación de que la retirada de los inhibidores de RAAS puede ser perjudicial en ciertos pacientes de alto riesgo con Covid-19 conocido o sospechado.

Covid-19 y adultos mayores con afecciones coexistentes
Los informes iniciales5-8 han llamado la atención sobre la posible sobrerrepresentación de la hipertensión arterial entre pacientes con Covid-19. En la más grande de varias series de casos de China que se han publicado durante la pandemia de Covid-19, la hipertensión fue la afección coexistente más frecuente en 1099 pacientes, con una prevalencia estimada del 15% 9; sin embargo, esta estimación parece ser menor que la prevalencia estimada de hipertensión observada con otras infecciones virales10 y en la población general en China.11,12

Se ha informado que las condiciones coexistentes, incluida la hipertensión, son más comunes entre los pacientes con Covid-19 que han tenido una enfermedad grave, ingresaron en la unidad de cuidados intensivos, recibieron ventilación mecánica o murieron que entre los pacientes que tuvieron una enfermedad leve. Existe la preocupación de que el tratamiento médico de estas afecciones coexistentes, incluido el uso de inhibidores de RAAS, pueda haber contribuido a los resultados adversos de salud observados.

Sin embargo, estas condiciones parecen seguir de cerca con el avance de la edad, 13 que se está convirtiendo en el predictor más fuerte de muerte relacionada con Covid-19.14 Desafortunadamente, los informes hasta la fecha no han explicado rigurosamente la edad u otros factores clave que contribuyen a la salud como potencial. factores de confusión en la predicción de riesgos. Con otras enfermedades infecciosas, las condiciones coexistentes, como la hipertensión, han sido determinantes pronósticos clave, 10 y este también parece ser el caso con Covid-19.15

Es importante tener en cuenta que, a pesar de las inferencias sobre el uso de inhibidores de RAAS de fondo, en los estudios faltaron detalles específicos. Los estudios basados en la población han estimado que solo del 30 al 40% de los pacientes en China que tienen hipertensión son tratados con alguna terapia antihipertensiva; los inhibidores de RAAS se usan solos o en combinación en 25 a 30% de estos pacientes tratados.11,12

Dadas estas estimaciones, se prevé que solo una fracción de los pacientes con Covid-19, al menos en China, hayan sido tratados previamente con inhibidores de RAAS . Se necesitan datos que muestren patrones de uso de inhibidores de RAAS y resultados de salud asociados que expliquen rigurosamente la indicación del tratamiento y la gravedad de la enfermedad entre los pacientes con Covid-19.

Efectos inciertos de los inhibidores de RAAS en ACE2 en humanos
Interacción entre SARS-CoV-2 y el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Se muestra la entrada inicial del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en las células, principalmente los neumocitos tipo II, después de unirse a su receptor funcional, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Después de la endocitosis del complejo viral, la superficie ACE2 se regula aún más, lo que resulta en una acumulación de angiotensina II sin oposición. La activación local del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede mediar las respuestas de lesión pulmonar a las agresiones virales. ACE denota enzima convertidora de angiotensina y bloqueador del receptor de angiotensina ARB.


Los componentes circulantes y específicos de tejido del RAAS forman una red compleja de intersección de péptidos reguladores y contrarreguladores. ACE2 es una enzima contrarreguladora clave que degrada la angiotensina II a angiotensina- (1-7), atenuando así sus efectos sobre la vasoconstricción, la retención de sodio y la fibrosis.

Aunque la angiotensina II es el sustrato primario de ACE2, esa enzima también escinde la angiotensina I en angiotensina- (1-9) y participa en la hidrólisis de otros péptidos.16 En estudios en humanos, muestras de tejido de 15 órganos han demostrado que ACE2 se expresa en términos generales, incluso en el corazón y los riñones, así como en las células diana principales para el SARS-CoV-2 (y el sitio de la lesión dominante), las células epiteliales alveolares pulmonares.17 De interés, los niveles circulantes de ACE2 soluble son bajos y el papel funcional de ACE2 en los pulmones parece ser relativamente mínimo en condiciones normales18 pero puede estar regulado en ciertos estados clínicos.

Debido a que los inhibidores de la ECA y los BRA tienen diferentes efectos sobre la angiotensina II, el sustrato primario de ACE2, se puede anticipar que los efectos de estos agentes sobre los niveles y la actividad de ACE2 difieren. A pesar de la homología estructural sustancial entre ACE y ACE2, sus sitios activos enzimáticos son distintos. Como resultado, los inhibidores de la ECA en el uso clínico no afectan directamente la actividad de la ECA2.19

Los modelos animales experimentales han mostrado resultados mixtos con respecto a los efectos de los inhibidores de la ECA en los niveles de ACE2 o la actividad en los tejidos.20-25 De manera similar, los modelos animales han tenido inconsistencias. hallazgos con respecto a los efectos de los ARB en ACE2, algunos muestran que los ARB pueden aumentar la expresión de ARN mensajero o los niveles de proteína de ACE2 en el tejido21,26-34 y otros no muestran ningún efecto23.

A diferencia de los modelos animales disponibles, hay pocos estudios en humanos sobre los efectos de la inhibición de RAAS en la expresión de ACE2. En un estudio, la administración intravenosa de inhibidores de la ECA en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias no influyó en la producción de angiotensina (1-7), un hallazgo que cuestiona si los inhibidores de la ECA tienen algún efecto directo sobre el metabolismo de la angiotensina II dirigida por la ECA.

De manera similar, en otro estudio, entre pacientes con hipertensión, los niveles de angiotensina- (1-7) no se vieron afectados después del tratamiento inicial con el inhibidor de la ECA captopril; sin embargo, con la exposición a la monoterapia con captopril durante un período de 6 meses, los niveles de angiotensina- (1-7) aumentaron.36 Además, pocos estudios han examinado la actividad plasmática de ACE2 o los niveles urinarios de ACE2 en pacientes que han recibido tratamiento a largo plazo con inhibidores de RAAS.

En estudios transversales con pacientes con insuficiencia cardíaca, 37 fibrilación auricular, 38 estenosis aórtica, 39 y enfermedad arterial coronaria, 40 la actividad plasmática de ACE2 no fue mayor entre los pacientes que estaban tomando inhibidores de la ECA o BRA que entre los pacientes no tratados.
En un estudio de cohorte longitudinal que involucró a pacientes japoneses con hipertensión, los niveles de ACE2 en orina fueron más altos entre los pacientes que recibieron tratamiento a largo plazo con el olmesartán ARB que entre los pacientes control no tratados, pero esa asociación no se observó con el inhibidor de la ECA enalapril o con otros ARB ( losartán, candesartán, valsartán y telmisartán) .41

El tratamiento previo con inhibidores de la ECA se asoció con un aumento de los niveles de ARN mensajero intestinal de la ECA2 en un estudio, pero esa asociación no se observó con los BRA25; Faltan datos con respecto a los efectos de los inhibidores de RAAS en la expresión pulmonar específica de ACE2.
Estos datos aparentemente conflictivos indican la complejidad subyacente en las respuestas RAAS a los moduladores de la vía y refuerzan el concepto de que los hallazgos de los modelos preclínicos pueden no traducirse fácilmente a la fisiología humana. Dichos datos sugieren que no se debe suponer que los efectos sobre ACE2 sean uniformes entre los inhibidores de RAAS o incluso en respuesta a terapias dentro de una clase de fármaco dada.41

Es importante tener en cuenta que el nivel de ACE2 en plasma puede no ser un indicador confiable de la actividad de la forma unida a la membrana de longitud completa, en parte porque ACE2 se desprende de la membrana, un proceso que parece estar regulado por separado por un inhibidor endógeno.42 Además del grado de expresión, la relevancia biológica de ACE2 puede variar según al tejido y al estado clínico.

Desafortunadamente, faltan datos que muestren los efectos de los inhibidores de ACE, ARB y otros inhibidores de RAAS en la expresión de ACE2 específica de pulmón en modelos animales experimentales y en humanos. Además, incluso si los inhibidores de RAAS modifican los niveles o la actividad de ACE2 (o ambos) en los lechos de tejido objetivo, faltan datos clínicos que indiquen si esto a su vez facilitaría un mayor compromiso y entrada de la proteína de pico de SARS-CoV-2. Se necesitan más estudios mecanicistas en humanos para definir mejor la interacción única entre SARS-CoV-2 y la red RAAS.

Potencial de beneficio en lugar de daño de los bloqueadores RAAS en Covid-19
El SARS-CoV-2 parece no solo obtener una entrada inicial a través de ACE2, sino también posteriormente regular a la baja la expresión de ACE2 de modo que la enzima no pueda ejercer efectos protectores en los órganos. Se ha postulado pero no se ha demostrado que la actividad de la angiotensina II no disminuida puede ser en parte responsable de la lesión orgánica en Covid-19.43,44
Después del compromiso inicial de la proteína del pico de SARS-CoV-2, existe una baja regulación posterior de la abundancia de ACE2 en las superficies celulares.45 La infección viral continua y la replicación contribuyen a reducir la expresión de ACE2 en la membrana, al menos in vitro en células cultivadas.46
La regulación negativa de la actividad de ACE2 en los pulmones facilita la infiltración inicial de neutrófilos en respuesta a la endotoxina bacteriana47 y puede dar lugar a la acumulación de angiotensina II sin oposición. y activación local de RAAS. De hecho, en modelos experimentales con ratones, la exposición a la proteína del pico SARS-CoV-1 indujo una lesión pulmonar aguda, que está limitada por el bloqueo RAAS.45

Otros modelos en ratones han sugerido que la desregulación de ACE2 puede mediar la lesión pulmonar aguda que es secundaria a cepas virulentas de influenza48,49 y virus sincitial respiratorio.50 En un pequeño estudio, los pacientes con Covid-19 parecían tener niveles elevados de angiotensina II en plasma, que a su vez estaban correlacionados con la carga viral total y el grado de lesión pulmonar.44

La restauración de ACE2 a través de la administración de ACE2 recombinante pareció revertir este proceso devastador de lesión pulmonar en modelos preclínicos de otras infecciones virales49,50 y redujo de forma segura los niveles de angiotensina II en un ensayo de fase 2 que evaluó el síndrome de dificultad respiratoria aguda en humanos.51

La ACE2 desregulada teóricamente también puede atenuar la cardioprotección en el contexto del compromiso miocárdico y la hemodinámica pulmonar anormal52,53 en Covid-19. Se ha demostrado que los marcadores de lesión miocárdica están elevados durante el curso de la enfermedad de Covid-1954 y aumentan rápidamente con el deterioro clínico previo y la muerte.14
Muchos virus son cardiotrópicos, y la miocarditis viral subclínica se ve comúnmente en la viremia asociada con una amplia gama de enfermedades. agentes infecciosos.

ACE2 tiene un papel bien reconocido en la recuperación del miocardio y la respuesta a lesiones; en un estudio, la eliminación de ACE2 en modelos animales contribuyó a la remodelación ventricular izquierda adversa en respuesta a una lesión aguda provocada por angiotensina II.55 En las autopsias de pacientes que murieron de SARS, el 35% de las muestras de corazón mostraron la presencia de ARN viral, que a su vez se asoció con una expresión reducida de la proteína ACE2.56

La administración de ACE2 recombinante normaliza los niveles de angiotensina II en corazones humanos explantados con miocardiopatía dilatada.57 Estas hipótesis han llevado a ensayos para probar si la provisión de proteína ACE2 recombinante puede ser beneficiosa para restablecer el equilibrio en la red RAAS y potencialmente prevenir la lesión de un órgano (ClinicalTrials.gov, NCT04287686).

Además, se están llevando a cabo ensayos emparejados de losartán como tratamiento para Covid-19 entre pacientes que no han recibido previamente tratamiento con un inhibidor de RAAS y están hospitalizados (NCT04312009) o no están hospitalizados (NCT04311177).

Mantenimiento de inhibidores RAAS con Covid-19 conocido o sospechoso
A pesar de estas incertidumbres teóricas sobre si la regulación farmacológica de ACE2 puede influir en la infectividad del SARS-CoV-2, existe un claro potencial de daño relacionado con la retirada de los inhibidores de RAAS en pacientes en condiciones estables.

Covid-19 es particularmente grave en pacientes con enfermedades cardiovasculares subyacentes, 9 y en muchos de estos pacientes, se desarrollan lesiones miocárdicas activas, 14,54,58-60, estrés miocárdico 59 y cardiomiopatía59 durante el curso de la enfermedad. Los inhibidores de RAAS han establecido beneficios en la protección del riñón y el miocardio, y su retirada puede arriesgarse a la descompensación clínica en pacientes de alto riesgo.

Aunque las tasas de insuficiencia cardíaca se han informado con poca frecuencia en informes epidemiológicos de China hasta la fecha, la prevalencia de insuficiencia cardíaca entre pacientes críticos con Covid-19 en los Estados Unidos puede ser alta (> 40%) 59. En el ensayo de insuficiencia cardíaca Quinapril , entre los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática crónica, la retirada de quinapril resultó en una disminución progresiva del estado clínico.61
En el ensayo TRED-HF, entre los pacientes asintomáticos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ventricular izquierda recuperada, la retirada gradual del tratamiento médico (incluyendo los inhibidores de RAAS) resultaron en una recaída rápida de la miocardiopatía dilatada.62

Además, los inhibidores de RAAS son la piedra angular de la terapia después del infarto de miocardio: el mantenimiento de la terapia en los días o semanas posteriores al evento índice ha demostrado reducir la mortalidad temprana.63 Entre los pacientes con estado clínico inestable, la lesión miocárdica asociada con Covid-19 puede presentar riesgos iniciales aún mayores después de la retirada de los inhibidores de RAAS.

La retirada de los inhibidores de RAAS que se administran para el tratamiento de la hipertensión puede ser menos riesgosa que la retirada de los inhibidores de RAAS que se administran para afecciones en las que se consideran terapia dirigida por la guía, pero pueden estar asociados con otros desafíos.

El cambio de un inhibidor de RAAS a otra terapia antihipertensiva en un paciente ambulatorio estable puede requerir un seguimiento cuidadoso para evitar aumentos de rebote en la presión arterial. Además, la selección de terapias antihipertensivas equivalentes a dosis puede ser un desafío en la práctica y puede depender del paciente.

Incluso los períodos pequeños y de corta duración de inestabilidad de la presión arterial después de un cambio terapéutico se han asociado con un exceso de riesgo cardiovascular64-66. Esto puede ser una consideración especialmente importante en pacientes con Covid-19, que parece dar como resultado un estado de activación de RAAS, 44 y en entornos (p. Ej., China) donde el control de la presión arterial basal se alcanza con poca frecuencia a nivel de la población.11,12

Los efectos de retirar los inhibidores de RAAS o cambiar los tratamientos son inciertos entre los pacientes con enfermedad renal crónica. Aunque las tasas informadas de enfermedad renal crónica parecen ser bajas entre los pacientes hospitalizados con Covid-19 en China (1 a 3%), la prevalencia puede ser mayor entre los pacientes que están gravemente enfermos y en otras regiones geográficas.59 Muchos pacientes tienen diversos grados de lesión renal aguda durante la enfermedad.14,67,68 Para estos pacientes de alto riesgo, se recomiendan decisiones de tratamiento individualizadas con respecto al mantenimiento de los inhibidores de RAAS que se guían por el estado hemodinámico, la función renal y la estabilidad clínica.

Sobre la base de la evidencia disponible, creemos que, a pesar de las preocupaciones teóricas y la incertidumbre con respecto al efecto de los inhibidores de RAAS en ACE2 y la forma en que estos medicamentos pueden afectar la propensión o la gravedad de Covid-19, los inhibidores de RAAS deben continuar en pacientes en condiciones estables que están en riesgo, están siendo evaluados o tienen Covid-19, una posición ahora respaldada por múltiples sociedades especializadas.
Aunque los datos adicionales pueden informar aún más el tratamiento de pacientes de alto riesgo con Covid-19, los médicos deben ser conscientes de las consecuencias involuntarias de interrumpir prematuramente las terapias probadas en respuesta a preocupaciones hipotéticas que pueden basarse en evidencia experimental incompleta.69

Puntos clave relacionados con la interacción entre Covid-19 y el sistema renina-angiotensina-aldosterona
    • ACE2, una enzima que contrarresta fisiológicamente la activación de RAAS, es el receptor funcional del SARS-CoV-2, el virus responsable de la pandemia de Covid-19
    • Estudios preclínicos selectos han sugerido que los inhibidores de RAAS pueden aumentar la expresión de ACE2, lo que genera dudas sobre su seguridad en pacientes con Covid-19
    • No hay suficientes datos disponibles para determinar si estas observaciones se traducen fácilmente en humanos, y ningún estudio ha evaluado los efectos de los inhibidores de RAAS en Covid-19
    • Se están realizando ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la eficacia de los moduladores de RAAS, incluido el ACE2 humano recombinante y el losartán ARB en Covid-19
    • La retirada brusca de los inhibidores de RAAS en pacientes de alto riesgo, incluidos aquellos con insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio, puede provocar inestabilidad clínica y resultados adversos para la salud.
    • Hasta que se disponga de más datos, creemos que los inhibidores de RAAS deben continuarse en pacientes en condiciones estables que están en riesgo de ser evaluados o con Covid-19